Каннабиноидты рецепторлар. Неліктен каннабиноидты рецепторлар соншалықты маңызды? Бұл жүйе не істейді

Шанхай технологиялық университетінің қытайлық ғалымдары каннабисте табылған психоактивті зат – тетрагидроканнабинолдың анағұрлым күшті аналогтарын синтездеді. Осы заттарды өз зерттеулерінде пайдалана отырып, биохимиктер марихуананың адам ми жасушаларына әсер ету механизмін анықтады. Нәтижелер Nature журналында жарияланды.

Адамның орталық жүйке жүйесінің белсенділігін эндоканнабиноидты жүйе деп аталатын жүйе басқаратыны белгілі. Нейрондар жасушалар арасындағы сигналдың берілуіне әсер ететін арнайы заттарды шығарады. Медиаторлар арнайы ақуыз молекулалары – каннабиноидты рецепторлар.

Бұл қосылыстар GPCRs, G ақуыздарымен байланысқан рецепторлар (немесе серпентиндер) тобына жатады. GPCR көптеген жасушаішілік сигналдарды беру процестерінің триггері ретінде қызмет етеді. Олар жасуша қабығына батырылған және оның екі жағынан «шығатын» жеті ақуыз спиралынан немесе домендерден (әдетте I, II, III және т.б. рим цифрларымен белгіленеді) тұрады.

Олардың негізгі ерекшелігі- белсенді емес күйден белсенді күйге (және кері) өту мүмкіндігі, онда жасушаның ішкі жағында оларға бекітілген G-белоктары да белсендіріледі. Соңғысы GPCR-дан бөлініп, сигналды әрі қарай жібереді.

Сурет: Чжи-Цзе Лю және т.б. /Ұяшық

Бұл жағдайда бірқатар заттар GPCR-ге әсер етуі мүмкін. Олар рецепторға (яғни рецепторлық лигандтар) сырттан қосылып, оның активтенуіне әсер етеді. Осылайша, агонистер белсенді және белсенді формалар арасындағы тепе-теңдікті белсендіге ауыстырып, сигнал беруді жақсартады. Бұл жағдайда 100% және ішінара белсендіру мүмкін. Кері агонистер керісінше жасайды, ал антагонистер екеуіне де кедергі жасайды.

Кейде бұл сурет кері агонистерді антагонистер тобына қосу арқылы айтарлықтай жеңілдетіледі. Бұл жағдайда агонистер рецепторды жай ғана «қосады», ал антагонистер бұған жол бермейді деп болжанады. Дегенмен, бұл әртүрлі агонисттердің рецепторларында әртүрлі әрекет ететінін ескермейді.

Каннабиноидты рецепторлардың бірі CB 1 болып табылады. Оның ең танымал агонисті - 1964 жылы оқшауланған дельта-9-тетрагидроканнабинол (THC), қарасора өсімдігінен табылған психоактивті зат Cannabis sativa. Оның миға әсері молекулалық құрылымының дененің өзі шығаратын каннабиноидтарға (эндоканнабиноидтар) өте ұқсас болуына байланысты. Оларға, мысалы, анандамид пен 2-арахидоноил-глицерин жатады, олар кейінірек ашылды. Бұл заттар мидағы нейрондар арқылы жасалады және нейротрансмиттерлер болып табылады, яғни олар жүйке импульстарының берілуіне ықпал етеді. Егеуқұйрықтармен жүргізілген тәжірибелердің нәтижелері анандамид кеміргіштердің когнитивтік процестеріне әсер етіп, есте сақтау қабілетін нашарлатады, бірақ тамақтану рахатын арттырады.

Эндоканнабиноидтар 100% белсендіруге ықпал етеді, оларды толық агонистер етеді, ал THC тек ішінара агонист болып табылады. Неліктен бұл орын алатынын түсіну үшін әртүрлі лигандтардың каннабиноидты рецептор 1-нің кеңістіктік құрылымына қалай әсер ететінін білу қажет. Бұл медициналық мақсатта белгілі қасиеттері бар синтетикалық каннабиноидтарды дамытудың кілті.

Алдыңғы зерттеулер агонисттік каннабиноидтердің, яғни антагонистердің және кері агонисттердің әсерін блоктайтын молекулалардың әсерін зерттеді. Нәтижесінде CB 1 ерекше қозғалмайды, оның конформациясы (атомдардың кеңістіктегі орналасуы) аздап өзгереді, бұл ғалымдарға ақуыз кристалдарын оңай алуға мүмкіндік береді. Соңғысының рентгендік дифракциялық талдауы айқын дифракциялық заңдылықты береді, одан рецептордың құрылымы анықталады. Бірақ бұл тәсіл рецептордың белсенді формаларының құрылымын білуге ​​мүмкіндік бермейді. Ол үшін біз 1-CB-ны белсенді түрде тұрақтандырудың жолын табуымыз керек.

Осы мақсатта зерттеушілер THC екі модификациясын жасады - тетрагидроканнабинол (AM11542) және гексагидроканнабинол (AM841). Дельта-9-тетрагидроканнабинол сияқты, олар рецептормен байланысуға қабілетті, бірақ толық агонистік әсер береді. Нәтижесінде рецептор тұрақты белсенді күйде болады. Содан кейін байланысқан молекулалар липидті текше фаза деп аталатын арнайы ортаға орналастырылды. Бұл жасуша мембраналарын құрайтын липидті молекулалардың үш өлшемді құрылымы. Бұл байланысты рецепторлардың пішінсіз түйіршіктерге жабысуына жол бермейді. Кубтық фаза дифракциялық үлгіні алуға қолайлы қалыпты кристалды өсіруге көмектеседі.

Зерттеулер THC-AM11542 және THC-AM841 бумаларының кеңістіктік құрылымдарының кейбір шамалы айырмашылықтарды қоспағанда, өте ұқсас екенін көрсетті. Екі лиганд да трансмембраналық спиральдармен түзілген бір «қалтада» отырады, домендердің бүйірлік тізбектерімен ковалентті және гидрофобты байланыстар түзеді және соңғысының қайта орналасуын тудырады. I және II спиральдардың жасушадан тыс бөліктері ішке қарай 6,6 және 6,8 ангстромға (1 ангстром 0,1 нанометрге тең), ал VI доменнің цитоплазмалық бөлігі 8 ангстромға жылжиды. Нәтижесінде лигандтарды байланыстыратын кеңістік көлемінің 53% азаюы және G протеинімен байланысатын учаскенің ұлғаюы.

Қарапайым тілмен айтқанда, CB 1 ішінде оның күйін өзгертетін молекулалық ауыстырып қосқыш іске қосылады. Антагонист рецептормен байланысқанда, біріншісі өшірулі күйге өтеді. Керісінше, егер каннабиноид серпентинмен әрекеттессе, онда спиральдардың жылжуы CB 1-ге G-белоктарды тезірек белсендіруге мүмкіндік береді. Басқа рецепторлардың аминқышқылдарының тізбегін талдау көрсеткендей, ұқсас ауыстырып қосқыш CB 2 және каннабиноидтарға емес, басқа лигандтарға - хемокиндерге реакция жасайтын кейбір басқа GPCR-де де болуы мүмкін.

Дегенмен, ғалымдар CB 1-мен не болатынын жай ғана анықтап қойған жоқ, олар лигандтың қай бөліктері спиральдардың ығысуын тудыратынын анықтады. Мысалы, синтетикалық каннабиноидтардың алкил құйрығы THC-ге қарағанда ұзағырақ болды, бұл молекулалардың рецептормен тығыз әрекеттесуіне, оның белсенділігін арттыруға мүмкіндік берді. Бұл әртүрлі фармакологиялық қасиеттері бар қосылыстар жасауға жол ашады.

Мұндай заттардың мысалдары M404 және URB597: олар тетрагидроканнабинолға тән жанама әсерлерді тудырмайды, бірақ орталық жүйке жүйесіне ингибиторлық әсер ете отырып, эпилепсияны емдеуге көмектеседі.

Эволюцияның ерте кезеңдерінде қалыптасқан эндоканнабиноидтық жүйе организмнің көптеген физиологиялық функцияларын, соның ішінде жүйке және иммундық жүйелердің реттелуін, энергия алмасуы мен көбеюін, жасушалардың өсуі мен дифференциациясын бақылауды қамтамасыз ететін әмбебап сигналдық құрылым болып табылады. Эндоканнабиноидты жүйенің негізгі құрамдас бөліктеріне каннабиноидты рецепторлар CB1 және CB2, эндогендік каннабиноидтар және олардың биосинтезі мен ыдырау процесіне қатысатын ферменттер табылады.

Жүйенің барлық буындары тек адамдарда және жануарлар әлемінің жоғары ұйымдасқан өкілдерінде ғана емес, сонымен қатар планетаны 700 миллион жыл бұрын мекендеген ең қарабайыр организмдерде: моллюскалар, ұлулар, гидралар, теңіз кірпілері және т.б.

Каннабиноидты рецепторлар CB1 және CB2 G ақуыздарымен байланысқан рецепторлардың супертүрінің мүшелері болып табылады. Рецепторлардың екі түрінің арасындағы айырмашылықтар олардың құрамдас аминқышқылдарының реттілігімен, сигнал беру механизмдерімен, локализациялық ерекшеліктерімен, сондай-ақ белгілі бір агонистермен және антагонистермен әрекеттесу сипатымен анықталады. CB1 және CB2 рецепторларының аминқышқылдарының тізбегі 48% бірдей.

CB1 рецепторлары ми мен жұлында локализацияланған, перифериялық жүйке жүйесі, сондай-ақ көптеген басқа органдар мен тіндер. Мида CB1 рецепторларының концентрациясы нейромодуляция процестеріне қатысатын кез келген басқа рецепторларға қарағанда жоғары; шоғырланудың негізгі орындары – қыртыс, гиппокамп, базальды ганглийлер, жастық, мишық ядросы, мишық, амигдала, гипоталамус. Мидың бұл бөліктері когнитивті функцияларға, эмоцияларға, қозғалыс реакцияларына, сенсорлық өңдеуге, жадыға және гомеостазға жауап береді. Сондай-ақ CB1 рецепторлары ми бағанасында ең аз мөлшерде кездеседі, бірақ олар тыныс алу орталықтарында іс жүзінде жоқ, бұл психоактивті каннабистің артық дозалануынан болатын өлім-жітімнің өте төмен болуын түсіндіреді.

Жүйке жүйесінен басқа CB1 рецепторлары жүректе, өкпеде, эндотелийде, асқазан-ішек жолында, қуық асты безінде, сонымен қатар сүйек кемігінде, бадамша безде, көкбауырда және тимуста кездеседі. Рецепторлардың бұл түрі барлық мүшелерде болады эндокриндік жүйе: гипоталамус, гипофиз, қалқанша без, бүйрек үсті бездері, ұйқы безі, жыныс бездері. Сонымен қатар, май тінінде CB1 рецепторларының жоғары экспрессиясы байқалды. Адамдардағы, егеуқұйрықтар мен тышқандардағы CB1 рецепторларының аминқышқылдарының тізбегі 97-99% бірдей.

CB2 рецепторлары негізінен иммундық жауапты қамтамасыз ететін мүшелер мен ұлпаларда – көкбауырда және оның макрофагтарында/моноциттерінде, тимус безінде, бадамша бездерде, сүйек кемігінде, қан лейкоциттерінде шоғырланған. CB2 рецепторларының ықтимал локализациясы туралы сенімді ақпарат жүйке ұлпасыБүгінгі күнге дейін олар алынған жоқ, алайда олардың болуы ми микроглиясында анықталды.

Каннабиноидтер - белсенді органикалық химиялық қосылыстар, адам ағзасындағы каннабиноидты рецепторларға әсер ету. Каннабиноидтардың 2 түрі бар: адам ағзасы дербес өндіретін эндоканнабиноидтар және өсімдік тектес фитоканнабиноидтер. Ең танымал өсімдік тектес каннабиноидтар, атап айтқанда CBD - каннабидол, ол психотропты емес және бар үлкен санадам ағзасына оң әсер етеді және THC – психоактивті тетрагидроканнабинол. Қарасора зауытында әртүрлі қасиеттері бар кем дегенде 85 басқа каннабиноидтар бар.

Қосымша ақпарат

• CBD майы 10% кристалдардан, 10 мл - 62,00 евро
  62,00 еуро

  CBD қосылған қарасора майы кристалдарданкристалды табиғи CBD - каннабидиолмен байытылған, суық сығымдалған қарасора тұқымының майы. Май және CBD заңды қарасора сорттарынан жасалған. ҚҰРАМЫНДА THC ЖОҚ!

  Емдеу концентрациясы CBD - 10%
  
  - Чех BIO қарасорасынан алынған сығынды (10% CBD, THC 0,2% аз).
  шайқау
  
  - Жарамдылық мерзімі - 1 жыл

  Көлемі: 10 мл (~250 тамшы)

  Салмағы: 9,7 г (құрамында CBD 970 мг + -5%)

  Құрама: BIO қарасора майы, CBD кристалды ұнтағы 10%, THC 0%.

  Сатушы:Каннадорра - өнеркәсіптік қарасораны өндіру және сату

• CBD майы 2% кристалдардан, 10 мл - 30,00 евро
  30,00 еуро

  CBD Hemp Oil - бұл кристалды, табиғи CBD, каннабидиолмен байытылған, суық сығымдалған қарасора тұқымының майы. Май және CBD заңды қарасора сорттарынан жасалған. ҚҰРАМЫНДА THC ЖОҚ!!!

  Емдеу концентрациясы CBD - 2%
  - BIO қарасора майында ерітілген
  - Чехияның BIO қарасорасынан жасалған суық сығымдалған май (2% CBD, THC = 0%)
  - Қолданар алдында шайқау
  - Құрғақ, қараңғы жерде балалардың қолы жетпейтін жерде сақтаңыз
  - Сақтау мерзімі - 1 жыл

  Салмағы: 9,7 г (құрамында CBD 190 мг + -5%)

  Көлемі: 10 мл (~250 тамшы)

  Құрама: BIO қарасора майы, қарасора сығындылары (CBD 2%, THC 0%)

  Сатушы:Каннадорра - өнеркәсіптік қарасораны өндіру және сату

• Кристалдардан 5% CBD бар май, 10 мл - 34,00 евро
  34,00 еуро

  Crystal CBD Hemp Oil - бұл кристалды, табиғи CBD, каннабидиолмен байытылған, суық сығымдалған қарасора тұқымының майы. Май және CBD заңды қарасора сорттарынан жасалған. ҚҰРАМЫНДА THC ЖОҚ!

  Емдеу концентрациясы CBD - 5%
  - BIO қарасора майында ерітілген CBD
  - Чехияның BIO қарасорасынан жасалған суық сығымдалған май (5% CBD, THC 0%)
  - Қолданар алдында шайқау
  - Құрғақ, қараңғы жерде балалардың қолы жетпейтін жерде сақтаңыз
  - Сақтау мерзімі - 1 жыл

Марихуана – тағдыры күрделі зат. Кейбіреулер оны қорғасынның тоқырауында қатып қалған нашақордың бейнесімен байланыстырады, басқалары шиеленісті жеңілдетуге көмектесетін жағымды релаксациямен, ал үшіншілері шыдамды созылмалы ауырсынудан құтылу үмітімен байланыстырады. Әрбір адам оның әсерін бастан кешірді: біздің миымыз өзінің «марихуанасын» шығарады, яғни. химиялық қосылыстар эндоканнабиноидтар, олардың атаулары қарасора (каннабис сілекейі).

Эндоканнабиноидтарды зерттеу соңғы жылдартаңғажайып жаңалықтарға әкелді. Мысалы, зерттеушілер мидағы мүлде жаңа сигналдық жүйені тапты, оның бар екеніне 15 жыл бұрын ешкім күдіктенбеген. Оның механизмдерін түсіну мазасыздық, ауырсыну, жүрек айнуы, семіздік, ми жарақаты және басқа да көптеген бұзылулар үшін жаңа емдеу әдістерін дамытуға әкелуі мүмкін.

Марихуана және оның әртүрлі альтер эголары (банг, гашиш және т.б.) әлемдегі ең көп қолданылатын психоактивті өнімдерге айналды. IN әртүрлі мәдениеттерқарасора мен марихуана әртүрлі тәсілдермен қолданылған. Марихуананың ауырсынуды басатын және психоактивті қасиеттері белгілі болғанымен Ежелгі Қытай, Греция мен Римде қарасора негізінен арқан және маталар жасау үшін талшық үшін өсірілді. Дәл осы мақсатта ол өсірілді Ежелгі ГрецияЖәне Ежелгі Рим. Дегенмен, басқа елдерде марихуананың есірткілік қасиеттері бірінші кезекте бағаланды. Осылайша, Үндістанда қарасора діни рәсімдердің таптырмас атрибуты болды. Орта ғасырларда араб елдерінде, 15 ғасырда кеңінен қолданылған. Иракта эпилепсияны емдеу үшін қолданылған, ал Мысырда оны мас ретінде пайдаланған. Наполеон Мысырды жаулап алғаннан кейін еуропалықтар да оны осы қызметте қолдана бастады. Құл саудасы кезінде қарасора Африкадан Мексикаға, Кариб теңізі аралдарына және Оңтүстік Америкаға барды.

Америка Құрама Штаттарында марихуананы қолдану салыстырмалы түрде жақында басталды. 19 ғасырдың екінші жартысы мен 20 ғасырдың басында. Мигреньді, асқазан жарасын және басқа да көптеген ауруларды емдеу үшін қолданылатын каннабис препараттары шектеусіз сатылды. Мексикалық иммигранттардың арқасында Жаңа Орлеан және басқа қалалардың тұрғындары оның есірткілік қасиеттерімен таныс болды. ірі қалалар, онда ол джаз музыканттары арасында ерекше танымалдыққа ие болды. 1930 жылдардың басында. «Марихуана допіне» қарсы бірнеше күшті лоббистік науқандар жүргізілді және 1937 жылы АҚШ Конгресі Америка медициналық қауымдастығының ұсынымдарына қайшы, марихуана саудасына соншалықты жоғары салық салған заң қабылдады, бұл оны пайдалану іс жүзінде тиімсіз болды. Содан бері ол американдық қоғамдағы ең «даулы» есірткілердің бірі болып қала берді. Марихуананың құқықтық мәртебесін өзгертудің барлық әрекеттеріне қарамастан, ол (героинмен және LSD-мен бірге) қауіпті және емдік тұрғыдан пайдасыз заттардың федералды тізімінде көрінуін жалғастыруда.

Сонымен қатар, марихуана, сөзсіз, пайдалы емдік әсерге ие. Ол құрысуға қарсы әсерге ие, ауырсынуды жеңілдетеді, алаңдаушылықты жеңілдетеді, зақымдалған нейрондардың өлуіне жол бермейді, құсуды басады және тәбетті арттырады, осылайша химиотерапияның салдарынан айтарлықтай салмақ жоғалтуға ұшыраған онкологиялық науқастардың жағдайын жақсартады.

Каннабиноидтар және олардың рецепторлары

Зерттеушілер марихуананың әртүрлі әсерлерінің механизмдерін түсіну үшін көп уақытты қажет етті. 1964 жылы Иерусалимдегі Еврей университетінің қызметкері Рафаэль Мечулам марихуананың негізгі фармакологиялық әсеріне жауапты қосылыс ретінде дельта-9-тетрагидроканнабинолды (THC) анықтады. Зерттеушілердің алдында THC байланыстыратын рецепторларды анықтау міндеті тұрды.

Рецепторлар – организмнің барлық жасушаларының (соның ішінде нейрондардың) бетінде орналасқан, белгілі бір молекулаларды танып, оларды байланыстыратын және жасушада сәйкес өзгерістерді тудыратын ақуыздар. Кейбір рецепторлар су толтырылған тесіктермен (арналармен) жабдықталған, олар арқылы иондар өтеді химиялық заттаржасушаларға енеді немесе оларды сыртта қалдырады, жасуша ішіндегі және сыртындағы электрлік потенциалдардың шамасын өзгертеді.

Басқа түрдегі рецепторлардың иондық арналары болмайды, бірақ олардың белсендірілуі жасушаларда сигналдық биохимиялық реакциялардың күрделі каскадтарын тудырады, көбінесе иондық арналардың өткізгіштігінің өзгеруіне әкеледі.

1988 жылы Сент-Луис университетінің зерттеушілері THC химиялық туындыларының бірін радиоактивті түрде белгіледі. Олар оны егеуқұйрықтарға енгізіп, оның мидағы CB1 каннабиноидты рецепторлары деп аталатын молекулалық құрылымдармен әрекеттесетінін анықтады. (Кейінірек каннабиноидты рецепторлардың басқа түрі, CB2 табылды, ол ми мен жұлыннан тыс қызмет етеді және онымен байланысты. иммундық жүйе.)

Көп ұзамай CB1 мидағы ең көп G-белокпен байланысқан рецепторлардың бірі екені анықталды. Олардың ең жоғары тығыздығы кортексте табылды ми жарты шарлары, гиппокамп, гипоталамус, мишық, базальды ганглийлер, ми бағанасы, жұлын және амигдала. CB1-нің бұл таралуы марихуана әсерлерінің әртүрлілігін жақсы түсіндіреді. Заттың психоактивті әсері оның ми қыртысына әсерімен байланысты. Гиппокамп (есте сақтау іздерін қалыптастыруға қатысатын ми құрылымы) марихуана шегетіндердің есте сақтау қабілетінің бұзылуына жауап береді. Қозғалтқыш дисфункциясы марихуананың мидың қозғалтқышты басқару орталықтарына әсер етуі нәтижесінде дамиды. Ми сабағында және жұлында ол ауырсынуды басады (ми бағанасы сонымен қатар гаг рефлексін басқарады). Гипоталамус тәбетті реттеуге, ал амигдала эмоционалдық реакцияларға қатысады. Осылайша, марихуана әсерлерінің әртүрлілігі оның мидың негізгі құрылымдарына әсерімен байланысты.

Зерттеулер көрсеткендей, каннабиноидты рецепторлар нейрондардың белгілі бір түрлерінде ғана кездеседі және олардың орналасуы өте ерекше. CB1 мидың негізгі ингибиторлық нейротрансмиттері гамма-аминобутир қышқылын (GABA) шығаратын нейрондарға шоғырланған (GABA әсерінен жүйке жасушалары электрлік импульстарды генерациялауды тоқтатады). CB1 әсіресе синапстардың жанында - екі нейронның жанасу аймағында тығыз таралған. Каннабиноидты рецепторлардың бұл орналасуы зерттеушілерді GABA синапстары арқылы жүйке сигналдарын беруге қатысады деп болжауға әкелді.

Апиыннан сабақ

Неліктен мидың сигналдық жүйесіне өсімдік затын байланыстыратын рецептор қажет? Дәл осындай сұрақ 1970 жылдары да туындады. морфинге байланысты, көкнәр тұқымынан алынған қосылыс, мидағы опиат рецепторларымен байланысады. Бұл анықталды адам миыөзінің опиоидтарын – эндорфиндер мен энкефалиндерді шығарады, ал морфин мидың өз опиоидтерінің рецепторларын «алып тұрады».

Зерттеушілер THC және каннабиноидты рецепторлармен ұқсас нәрсе болуы мүмкін деп болжады. 1992 жылы, THC анықталғаннан кейін 28 жыл өткен соң, Мечулам мидың өндіретінін көрсетті. май қышқылы, ол CB1 рецепторларымен байланысуға және марихуана әсерін имитациялауға қабілетті. Ғалым анықталған қосылысты анандамид деп атады (санскриттің «ананда» - бақыт деген сөзінен). Кейінірек дәл осындай қасиеттері бар тағы бір липид, 2-арахидоноил-глицерин (2-АГ) ашылды, оның мидың кейбір бөліктеріндегі мөлшері анандамидтен де жоғары болып шықты. Бұл екі қосылыс мидың негізгі эндогендік каннабиноидтері немесе эндоканнабиноидтар болып табылады. Эндоканнабиноидтарға үлкен химиялық ұқсастықтары бар марихуана мидағы каннабиноидты рецепторларды белсендіре алады.

Кәдімгі нейротрансмиттерлер - аксондардың жұқа ұштарында (пресинаптикалық терминалдар) кішкентай көпіршіктерде сақталатын суда еритін заттар. Нейрон импульс тудырған кезде, аксон бойымен пресинаптикалық терминалдарға электрлік сигнал жібергенде, нейротрансмиттерлер везикулалардан босатылып, тар жасушааралық кеңістікте (синаптикалық саңылау) таралады және реципиент нейронының бетіндегі рецепторлармен әрекеттеседі ( постсинаптикалық нейрон). Эндоканнабиноидтар - синаптикалық көпіршіктерде жиналмайтын, бірақ компоненттерден тез синтезделетін майлар. жасуша мембранасы. Нейрондағы кальций деңгейі жоғарылағанда немесе белгілі бір G-белокпен байланысқан рецепторлар белсендірілгенде, олар жасушалардың барлық бөліктерінен сыртқа шығарылады.

Ерекше нейротрансмиттерлер каннабиноидтар көптеген жылдар бойы ғалымдар үшін шешілмейтін құпия болып қала берді: олардың қандай функцияларды орындайтыны мүлдем түсініксіз болды. Сұрақтың жауабы 1990 жылдардың басында алынды. өте күтпеген жолмен. Осы мақала авторларының бірі (Б.Альгер) гиппокамптағы пирамидалық нейрондарды зерттегенде ерекше құбылысты байқады. Жасушалар ішіндегі кальций концентрациясының қысқа мерзімді жоғарылауынан кейін оларға басқа нейрондардан ГАМК түріндегі ингибиторлық сигналдар қандай да бір себептермен әлсіреді.

Париждегі Рене Декарт университетінің ми физиологиясы зертханасының зерттеушілері церебеллярлық нейрондарды зерттеу кезінде осындай құбылысқа тап болды. Жүйке жасушаларының бұл әдеттен тыс әрекеті жүйке сигналдарын қабылдайтын нейрондар сигналдарды жіберетін нейрондарға қандай да бір түрде әсер етті деп болжайды. Бірақ 1990 жылдардың басында. нейрофизиологтар жетілген мидағы жүйке сигналдары синапс арқылы бір ғана бағытта берілетінін білді: пресинапстық нейроннан постсинаптикалықға дейін.

Мидың жаңа сигналдық жүйесі

Зерттеушілер деполяризациялық индукциялық басуды (DSJ) зерттейді. Олар DSI пайда болуы үшін GABA шығаратын пресинаптикалық нейронға жететін және оның шығарылуын тежейтін постсинапстық нейроннан кейбір белгісіз хабаршы босатылуы керек деп болжаған.

Жүйке сигналдарының мұндай ретроградтық берілуі осы уақытқа дейін тек дамып келе жатқан жүйке жүйесінде байқалды. Егер ол жетілген нейрондардың өзара әрекеттесуіне қатысатын болса, онда ол ойнауы мүмкін маңызды рөлмида болатын көптеген процестерде. Мысалы, ретроградтық сигнал беру әдеттегі синаптикалық беру арқылы қол жеткізуге қиын немесе мүмкін емес болатын нейрондық ақпаратты өңдеу формаларын жеңілдетуі мүмкін. Ретроградтық сигналдың табиғатын нақтылау нейрофизиология үшін қандай маңызды рөл атқарғаны белгілі болды. Бірақ ғалымдар оның делдалының рөлін қандай субстанцияларды атқаруға тырысса да, олардың ешқайсысы үмітін ақтамады.

2001 жылы бір эндоканнабиноидтың (2-AG) жұмбақ хабаршы үшін барлық критерийлерге сәйкес келетіні анықталды. Зерттеушілер пресинаптикалық жасушадағы каннабиноидты рецепторларды блоктайтын қосылыс DSZ дамуына кедергі келтіретінін және, керісінше, CB1 рецепторларын белсендіретін қосылыстар бұл құбылысты имитациялайтынын анықтады. Көп ұзамай каннабиноидты рецепторлары жоқ тышқандар ешқашан DSZ дамытпағаны көрсетілді. Сарапшылар GABA нейрондарының пресинаптикалық терминалдарындағы рецепторлар көрші постсинаптикалық жасушалардың мембраналарынан бөлінген каннабиноидтарды анықтауға және кейіннен өзара әрекеттесуге арналған деген қорытындыға келді.

Көп ұзамай DSZ ми қызметінің маңызды құрамдас бөлігі екені белгілі болды. Өтпелі депрессия-тежелу ұзақ мерзімді потенциацияны күшейтеді, яғни. синапстарды күшейту процесі, соның арқасында ақпарат есте сақталады. Есте сақтау және ақпаратты тасымалдау көбінесе үлкен нейрондық популяциялардан гөрі нейрондардың шағын топтары арқылы жүзеге асады, ал эндоканнабиноидтар жүйке жасушаларының шағын ансамбльдеріне әсер ету үшін ең қолайлы. Липидтерде еритін қосылыстар болғандықтан, олар су ортасында кез келген маңызды қашықтыққа тарай алмайды және тиімді сіңіру және ыдырау механизмдері олардың белсенділігін қысқа уақыт кезеңімен шектейді. Осылайша, DSZ жеке нейрондарға көршілерінен қысқаша ажыратуға және оларға келетін ақпаратты кодтауға мүмкіндік беретін өтпелі жергілікті құбылыс болып табылады.

Жақында ашылған жаңалықтар эндоканнабиноидтардың нейрондық әсерлері мен олардың мінез-құлық және физиологиялық әрекеттері арасындағы қарым-қатынасты ашады. Мазасыздықтың физиологиялық механизмдерін зерттейтін зерттеушілер әдетте кеміргіштерде қандай да бір тітіркендіргіш (сигнал) мен жануарларда қорқыныш тудыратын фактор арасындағы шартты рефлекторлық байланысты дамытады. Бұл процедура кезінде дыбыс жиі кеміргіштердің лаптарының әлсіз электр тогы бар қысқа тітіркенуімен бірге қолданылады. Біраз уақыттан кейін дыбысты естіген жануар электр тогының соғуын күтумен қатып қалады. Егер дыбыс қайта-қайта электрлік ауырсынуды ынталандырумен бірге жүрмесе, ол одан қорқуды тоқтатады: дамыған шартты рефлекс жоғалады. Миында CB1 жетіспейтін тышқандар табандарының ауыр тітіркенуіне әкелетін дыбыстан қорқуды тез үйренетіні анықталды, бірақ CB1 бұзылмаған жануарлардан айырмашылығы, олар дыбыс ауырсынумен біріктірілмеген кезде қорқыныштан арыла алмады.

Ұқсас зерттеулердің нәтижелері эндоканнабиноидтардың жоюда маңызды рөл атқаратынын көрсетеді жағымсыз эмоцияларжәне өткен тәжірибемен байланысты ауырсыну. Каннабиноидты рецепторлардың нормадан төмен саны немесе мидағы эндогендік каннабиноидтардың жеткіліксіз бөлінуі жарақаттан кейінгі стресс синдромымен, фобиялармен және созылмалы ауырсынудың кейбір түрлерімен байланысты болуы мүмкін. Бұл болжам кейбір адамдар мазасыздықты жеңілдету үшін марихуана шегетіндігімен расталады. Сонымен қатар, синтетикалық эндоканнабиноидтардың аналогтары адамдарға ауырсынумен байланысты белгілер тиімсіз болған кезде жағымсыз естеліктерді босатуға көмектесуі мүмкін. шынайы өмірмүлде басқа мағына.

Жаңа терапиялық тәсілдер

Мидың жеке «марихуанасының» физиологиялық әсері әлі жеткілікті зерттелмегеніне қарамастан, зерттеушілер каннабистің емдік қасиеттерін қолдануға негізделген жаңа препараттарды жасау туралы ойлануда. Набилон, дронабинал және кейбір басқа синтетикалық THC аналогтары СПИД-пен ауыратын науқастарда химиотерапиядан туындаған жүрек айнуын жеңілдету және тәбетті жақсарту үшін коммерциялық қол жетімді. Басқа каннабиноидтар көптеген медициналық жағдайларда ауырсынуды жеңілдетеді. Сонымен қатар, CB1 антагонистерінің бірі (осы рецепторларды блоктайтын және өшіретін заттар) семіздікті емдеудегі бірқатар клиникалық сынақтарда жақсы нәтиже көрсетті. Алайда, бұл препараттар мидың белсенділігін түзетуді қажет ететін бөліктері үшін ерекшелікке ие емес. Керісінше, олар мидың әртүрлі құрылымдарына әсер етіп, бас айналуды, ұйқышылдықты, санасыздықты және ойлаудың бұзылуын тудырады.

Мәселе дененің эндогендік каннабиноидтерінің рөлін арттыру арқылы шешілуі мүмкін. Оның үстіне, олардың деңгейін мидың қажетті бөліктерінде ғана арттыруға болады қазір, бұл ми каннабиноидты рецепторлардың жалпы белсендірілуіне байланысты жанама әсерлерді тудырмайды. Қазіргі уақытта эндоканнабиноидты анандамидтің жүйке жасушаларынан босатылғаннан кейін жойылуын болдырмау үшін препараттар әзірленуде. Андамид неғұрлым баяу ыдырайды, оның тыныштандыратын әсері соғұрлым ұзақ болады.

Мидың кейбір бөліктерінде басым эндоканнабиноид - анандамид, басқаларында - 2-AG. Эндоканнабиноидты түзудің химиялық жолдарын зерттеу сол немесе басқа қосылыстарға таңдамалы түрде әсер ететін препараттарды жасауға әкелуі мүмкін. Сондай-ақ, эндоканнабиноидтар нейрондар бір импульспен емес, 5-10 разрядпен шығарылған жағдайда ғана өндірілетіні белгілі. Сондықтан жүйке жасушаларының импульстарының сипатын, демек, эндоканнабиноидтарды шығару қарқындылығын өзгертетін препараттарды әзірлеуге болады. Өйткені, эпилепсиялық ұстамалардың дамуымен байланысты нейрондық шамадан тыс белсенділікті басатын, бірақ мидың қалыпты электрлік белсенділігіне әсер етпейтін антиконвульсантты препараттар жасалды.

Марихуананың әсерін зерттеу зерттеушілерді эндоканнабиноидтардың ашылуына әкелді. CB1 рецепторлары барлық омыртқалы жануарларда бар сияқты, бұл мидың жеке марихуана тәрізді қосылыстарын пайдаланатын биохимиялық және физиологиялық жүйелер шамамен 500 миллион жыл бойы болғанын білдіреді. Осы уақыт ішінде эндоканнабиноидтар ағзадағы көптеген, кейде өте күрделі функцияларды орындауға бейімделді. Соңғы жылдары олардың кейбіреулері ғана бізге түсінікті болды. Эндоканн абиноидтары қорқыныштың пайда болуына әсер етпейді, бірақ оны жеңу үшін қажет, олар тамақтану қабілетіне әсер етпейді, бірақ тәбетті өзгертеді және т.б. Олардың күрделі моторлы мінез-құлықпен, ойлаумен, оқумен және есте сақтаумен байланысты ми құрылымдарында болуы эволюция мидың жұмбақ хабаршыларын басқа да көптеген керемет қасиеттермен қамтамасыз еткенін көрсетеді.

Мақала авторлары: Роджер Николь(Роджер А. Николл), Калифорния университетінің фармакология профессоры және
Брэдли Алгер(Брэдли Э. Алгер), физиология және психиатрия профессоры медициналық мектепМэриленд университеті, Ұлттық ғылым академиясының мүшесі және стипендиат. Генрих Виланд 1970 жылдардың аяғынан бері жұмыс істеп келеді.